大麻素受体亚型
已证实大麻素受体有CB1和CB2两种亚型，前者集中分布在大脑。相反后者在中枢神经系统神经元中浓度很低，其主要在免疫系统包括脾、扁桃体、单核细胞、T细胞和B细胞中表达[1,2,3]。在病理性疼痛状态下，在腰段背角出现小胶质细胞活化的同时亦检测到了CB2 mRNA。CB1通过Gi/o蛋白与腺苷酸环化酶呈负性耦联。这些受体的激活抑制N-和P/Q-型钙离子通道并且激活钾离子和钾A内流通道。CB2也同腺苷酸环化酶负性耦联，但不与钙离子通道耦联。这些信号转导特点说明CB1的激活通过调节钙和钾离子电传导来抑制神经兴奋性和神经递质的释放。
本文将阐述支持内源性大麻素在中枢神经系统通过作用于CB1受体调节疼痛的证据。关于脊柱和外周水平CB1受体的激活在调节急性和持续性疼痛中的作用，已有综述发表。近来已通过全身和局部后肢注射CB2受体选择性激动剂证实了外周CB1和CB2受体在调节急性组织损伤和急性神经损伤性疼痛中的作用。使读者感兴趣的是近来关于外周大麻素镇痛机制的综述。
内源性大麻素的成员及其合成
大脑中一些被公认的内源性大麻素已被分离，包括anandamide、2-AG、noladin ether、virodhamine和 N -arachidonoyldopamine (NADA)。其他内源性大麻素类化合物包括相关的脂肪酸衍生物oleamide、 palmitoylethanolamide和一个新的arachidonoyl氨基酸家族。这些物质缺少与大麻素受体的亲和力，但却能促进内源性大麻素的功能。我们对这些后来发现的化合物的功能还知之甚少并且这超出了本文所涉及到的范围。因为在目前分离出的内源性大麻素中2-AG和anandamide最具代表性，故本文着重了解这些内源性大麻素在疼痛调节中的作用。
Anandamide和2-AG[5,6,35]是在需要时产生（例如，由膜脂前体活性依赖性或受体刺激性分解所产生）并在产生后立即从细胞释放。在体外anandamide的合成分两步第一步，磷脂前体N-arachidonoyl-phosphatidylethanolamine(NAPE) 通过Ca 2+和cAMP依赖性机制由磷脂酰乙醇胺产生，该过程由N-酰基转移酶催化。第二步，我们认为NAPE由NAPE特异性磷脂酶D水解――该酶还没有在分子水平定性――产生anandamide和phosphatidic acid的代谢中产物。在体外anandamide和CB1有优先亲和力(Ki[CB1 vs CB2] = 89 vs 371 nM)，而对于vanilloid TRPV1受体anandamide只是种低亲和力的激动剂[4,5]。全身给予外源性的anandamide可以产生镇痛效应，这说明内源性大麻素或许也可以在生理条件下镇痛。然而该效应不能很好的被选择性CB1拮抗剂SR141716A (利莫那班)所阻断，这可能是由于anandamide在体内很快被FAAH代谢成乙醇胺和花生四烯酸。体外实验表明2-AG的生成经过两种酶的连续激活。首先，通过磷脂酶C水解膜磷酸肌醇生成2-AG的前体1,2-甘油二酯(DAG)。新生的DAG随后被DAG脂肪酶（DGL）水解生成2-AG。DAG可以被DAG激酶选择性磷酸化生成磷脂酸。在脑薄片和培养细胞，2-AG的生成可能需要神经活动、膜去极化或者G蛋白耦联受体如I型亲代谢性谷氨酸盐（mGlu5）受体药理激活的刺激。2-AG是种自然存在的2-单酰基甘油，可以激活CB1和CB2受体。虽然脑中2-AG的浓度是anandamide的170倍还多，但我们对内源性2-AG疼痛调节作用的认识才刚刚开始。由于大麻素受体主要作为2-AG受体起作用，我们假定2-AG是大麻素受体的真正天生配体。在甩尾试验中，全身给予外源性2-AG可以抑制有害刺激诱导的应答,这表明内源性大麻素可能在生理状态下抑制疼痛应答。单独给予与2-AG相关的内源性2-酰基甘油在任何实验中都表现不出有意义的活性，但它可以加强2-AG引起的行为应
